癌症治療新世紀-癌症免疫治療的專利戰爭

黃裕煦

 

自發現癌症以來，人類與癌症的搏鬥從未停止。傳統癌症療法主要為使用外科手術直接切除病灶，或使用對癌症及正常組織均有毒性之化療或放射線治療等。曾被視為不治之症的癌症，在基礎醫學及臨床研究的不斷努力下，已發展出各種新型態癌症療法。現今已有許多使用新型態成功治癒癌症的臨床實例。例如，嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor-T cell，CAR-T）療法已成功治癒急性淋巴性白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）之患者，其於2012年接受CAR-T治療，截至2022年已10年未再復發癌症[1]。2017年8月30日，美國食品藥品管理局（FDA）宣布核准諾華製藥的CAR-T治療藥物 Kymriah （tisagenlecleucel）上市，這對於研究新型態癌症療法的研究者來說，無疑是一大鼓舞。現今，新型態癌症療法現已成為最熱門的研究領域，同時也開啟專利競爭與專利戰的時代。

相較於傳統癌症療法，新型態癌症療法更著重於精準醫療、標靶特定標的（細胞標記、抗原）、著重腫瘤微環境（tumor microenvironment）各組分（如調節T細胞（T_reg）、細胞外基質（ECM）及癌症相關之纖維母細胞（CAF））之間的交互作用，使得此類癌症療法更有機會產生絕佳療效而減少脫靶效應之不良副作用。以下列舉兩種新型態癌症療法。

 

一、CAR-T細胞療法

 

一般而言，免疫細胞（如T細胞）無法辨識「整個」外來抗原，而僅能透過另一細胞（如抗原呈現細胞）的主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex，以下稱MHC）將抗原消化後的「片段」或「碎片」呈現於細胞表面，才能使免疫細胞辨識該外來抗原並活化。上述機制稱為「抗原呈現（Antigen Presentation）」。另一方面，許多的基礎研究已經指出，某些癌細胞的細胞表面上的細胞標記（cell marker）可作為免疫細胞療法的標靶（target）。例如，已發現CD19可作為鑑別潛在惡性B細胞族群的細胞標記。瞭解上述機制後，科學家開始設想，是否可以從白血病患者收集血液，從血液中分離出T細胞，利用分子生物學技術在體外（in vitro）改造T細胞，使T細胞（跳過抗原呈現步驟）表面表現能夠結合CD19的嵌合抗原受體。接著透過T細胞增生技術大量增生經改造後之T細胞，再將T細胞回輸給白血病患者，藉此治療白血病。目前，已發展出數種不同的CAR-T細胞療法[2]。CAR-T技術係由美國最先發展出來，因此美國為CAR-T專利的集中國家。具有最多CAR-T專利的專利權人為賓夕法尼亞大學理事會（The Trustees of the University of Pennsylvania）。接著為美國聯邦政府國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）及美國衛生及公共服務部（Department of Health and Human Services，DHHS）及希望之城國家醫學中心（City of Hope），CAR-T的關鍵專利如下表所示。

二、免疫檢查點抑制劑

與傳統化療藥物不同，免疫檢查點抑制劑對腫瘤細胞不具有直接的細胞毒性，而是經由阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，從而增強個體之內源性抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點抑制劑的主要靶點為CTLA4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）、PD-1 （programmed cell death protein 1）及PD-L1 （programmed death-ligand 1）。PD-1抑制劑的主要申請人有達納-法伯癌症協會（Dana-Farber Cancer Institute）、梅迪繆思（Medimmune）、建南德克（Genentech）、赫孚孟拉羅（Hoffmann La Roche）等。相較於CTLA4及PD-L1，PD-1抑制劑在專利戰中較受矚目。PD-1抑制劑的關鍵專利包含US 7,595,048、US 8,728,474、US 8,008,449及US 8,952,136等。

 

一、價值超過4億台幣的CAR-T專利戰

 

此專利戰涉及US 8,399,645，其係關於CAR-T用於治療白血病之免疫療法。US 8,399,645係關於製備CAR-T的多核苷酸、包含該多核苷酸的載體或宿主細胞。該專利具有22個請求項，其中請求項1-3為獨立項，其餘為附屬項。獨立項1如下：

 

一種編碼嵌合受體的多核苷酸，其包含：

（a） 細胞外配體結合結構域，其包含抗CD19單鏈可變片段（scFv）結構域；

（b） 跨膜結構域；及

（c） 細胞質結構域，其包含4-1BB信號結構域及CD3ζ信號結構域。

 

US 8,399,645所保護的CAR-T結構為「抗CD19-4-1BB-CD3ζ」之CAR-T。根據此專利之請求項範圍，CAR-T的細胞外配體結合結構域係針對特定抗原CD19。其次，CAR-T的細胞質結構域必須同時包含4-1BB及CD3ζ[3]。

 

US 8,399,645另有一連續案已獲准美國專利US 9,605,049。US 8,399,645與US 9,605,049的主要差異在於，US 8,399,645的請求項1並未限縮跨膜結構域的種類，而US 9,605,049的請求項1限縮跨膜結構域為「CD8α」。

 

報導指出，目前中國公司在臨床試驗中所使用的CAR-T大多使用具有「4-1BB-CD3ζ」之CAR-T，對於中國公司欲進入美國市場而言，勢必須先獲得US 8,399,645之專利授權始能製造、實施或販賣CAR-T [4]。

 

諾華公司的CAR-T產品為Kymriah，其活性成分為Tisagenlecleucel，Tisagenlecleucel為帶有抗CD19-CAR基因編碼的慢病毒（Lentivirus）載體，以基因修飾方式體外改造的自體T細胞。CAR由識別CD19的鼠類單鏈抗體片段，與來自4-1BB及CD3ζ的細胞內訊息傳導結構區域融合。單由文義比對，諾華的Kymriah可能為US 8,399,645所涵蓋。因此，朱諾提出專利侵權訴訟，主張諾華的CAR-T產品侵害US 8,399,645。在2015年，諾華與朱諾製藥（即US 8,399,645的被授權人）針對此專利訴訟達到和解，和解協議條件為：

 

協議生效後諾華向朱諾支付1225萬美元，這筆款項首先用於支付聖猶達兒童研究醫院（St. Jude）及朱諾的訴訟費用，其餘部分以固定比例平分朱諾與St. Jude。此外，諾華還需支付：與有爭議的合約及與專利請求項相關之產品及服務的美國淨銷售額（「權利金」）支付個位數的中段（mid-single digit）之權利金，諾華向賓夕法尼亞大學理事會（Penn）所支付關於產品全球淨銷售額之權利金的低兩位數百分比（low double digit percentage）（「Penn權利金」）以及許可產品在達到特定臨床、查驗登記及商業化里程碑時的里程碑付款（「里程碑付款」）。如果朱諾先於諾華達到任何里程碑，相關里程碑付款將減少50%。此外，如果朱諾晚於諾華才達到任何里程碑，朱諾將向諾華償還諾華先前就該里程碑向朱諾支付之任何里程碑付款的50%。[5]

 

由上可知，US 8,399,645的商業價值相當高，光是在和解協議中，諾華首次給付給朱諾的金額換算台幣即高達3億多，再加上後續權利金，必然超過4億新台幣。再者，如上所述，若中國公司欲進入美國市場，必須考量是否要獲得US 8,399,645之專利授權。若中國公司同意支付權利金，US 8,399,645的商業價值將再往上提升。另一方面，考量目前CAR-T療程一劑的高額售價導致目前CAR-T市場不大，若後續降低CAR-T療程費用，造福更多患者後，US 8,399,645的商業價值可能會再往上提升。

二、價值超過180億台幣的免疫檢查點抑制劑專利戰

 

此專利戰主要涉及US 8,728,474及US 9,073,994，其係關於PD-1抑制劑的免疫療法。

 

US 8,728,474專利具有17個請求項，其中請求項1及8為獨立項，其餘為附屬項。獨立項1為「一種治療患者之腫瘤之方法，其包含向該患者投與醫藥上有效量之抗PD-1單株抗體。」

 

US 9,073,994專利具有30個請求項，其中請求項1為獨立項，其餘為附屬項。獨立項1為「一種治療轉移性黑色素瘤的方法，其包含以溶液形式向患有轉移性黑色素瘤的人類投與有效量之包含人類或人類化抗PD-1單株抗體及助溶劑（solubilizer）的組合物，其中投與該組合物治療該人類之轉移性黑色素瘤。」

 

US 8,728,474的獨立項1範圍極廣，只要是投與抗PD-1單株抗體治療腫瘤的方法皆落入該請求項範圍。此範圍既未限定PD-1單株抗體的結構特徵（例如抗體之輕重鏈的6個CDR），亦未限定腫瘤的態樣（例如特定癌症）。若此專利的有效性禁得起考驗，則屬PD-1抑制劑的關鍵專利，競爭對手難以迴避設計（Design Around）。相較之下，US 9,073,994的請求項的疾病範圍則較窄，主要保護特定癌症「黑色素瘤」的方法，但仍未限定PD-1單株抗體的結構特徵。

 

US 8,728,474的專利權人為Ono Pharmaceutical Co., Ltd. （以下稱Ono），Ono與Bristol Myers Squibb （以下稱BMS）為合作夥伴，共同研究開發出抗PD-1抗體Nivolumab （產品名為Opdivo^®）。另一方面，獨立於Ono/BMS之陣營之外，Merck針對抗PD-1抗體有自己的開發計畫，成功發展出Pembrolizumab （產品名為Keytruda^®），其可用於治療多種癌症，包含黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤等。雖然Merck也有針對PD-1抑制劑提出多件專利申請並獲准專利[6]，但該等專利的優先權日晚於US 8,728,474及US 8,728,474，且該等專利的獨立項似已限縮成Pembrolizumab的序列，亦即似無法向Ono/BMS的Nivolumab主張侵權。因此在專利戰而言，Ono/BMS已取得先機。2014年，Ono/BMS提出專利侵權訴訟，主張Merck的Pembrolizumab侵害US 8,728,474。接著在2017年，Ono/BMS再次提出專利侵權訴訟，主張Merck的Pembrolizumab侵害US 9,073,994。在2017年，Merck與Ono/BMS針對所有關於抗PD-1抗體之全球專利訴訟達到和解，和解協議條件為：

 

Merck將向Ono/BMS支付6.25億美元的初始付款。Merck有義務從2017年1月1日至2023年12月31日及2024年1月1日至2026年12月31日支付Keytruda^®全球銷售額6.5%及2.5%的持續權利金。根據協議，公司還授予根據各自與PD-1相關的專利組合，彼此享有某些權利。Ono/BMS將分別以75/25%的比例分享權利金。[7]

 

Merck的Pembrolizumab與Ono/BMS的Nivolumab皆為抗PD-1抗體，兩者所治療的疾病種類類似，在市場上應屬競爭關係。相較於Ono/BMS的Nivolumab，Merck的Pembrolizumab每季的銷售額多出約130萬美元[8]，因此上述天價和解協議金尚非難以理解。換言之，Ono/BMS雖然贏了專利戰，但輸了市場。整體言之，究竟鹿死誰手，還很難說。

 

 

孫子曰：故上兵伐謀，其次伐交，其次伐兵，其下攻城。攻城之法，為不得已。故知勝有五：知可以戰與不可以戰者勝，識眾寡之用者勝，上下同欲者勝，以虞待不虞者勝，將能而君不御者勝。此五者，知勝之道也。

 

專利戰亦為同樣道理。對於原廠藥廠而言，在開發新世代癌症療法時，可採用各種謀略挫敗競爭對手進入市場的意圖。例如，當原廠藥廠在專利佈局已佈下天羅地網（長青樹專利[9]或專利叢林[10]），必有阻嚇競爭對手進入市場的作用。當競爭對手發現挑戰長青樹專利或專利叢林有效性所需的費用、人力、金額過於龐大，而打消進入市場的意圖，對於原廠藥廠即為最理想的戰爭行為（「上兵伐謀」）。其次，若原廠藥廠的專利的數量或有效性不足以阻擋對手進入市場，亦可考慮利用逆向給付[11]或授權方式解決爭議（「其次伐交」）。再者，原廠藥廠可直接提起專利訴訟，直接與對手正面對抗（「攻城之法，為不得已」）。對於學名廠藥廠而言，在判斷是否開啟與原廠藥廠的專利戰，其一，需要考慮的是原廠藥廠的專利佈局，精準判斷此仗能打或不能打；其二，了解根據敵我雙方資源的多少採取相應對策，例如若評估專利戰曠日廢時且訴訟費用龐大，可選擇和解以盡早結束專利戰；其三，管理階層的意願一致、同心協力；其四，以有充分準備來對付毫無準備的；其五，管理階層精於權變；知道此五者即有機會能夠為學名廠藥廠預見勝利，成功地進入原廠藥的市場分一杯羹。無論是作為原廠藥廠還是作為學名廠藥廠，都必須在專利戰開始前對於專利布局、專利分析、市場現況等面向下足功夫，才能在專利戰贏得毫不費力。

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